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【复旦连续加氢案例】采用威尼斯正规官网科技MF-200微通道固定床反应器实现连续加氢案例—— 应用对映选择性催化氢化实现四氢小檗碱类生物碱的全合成研究 2021-12-31

【背景介绍】

(-)-四氢小檗碱(1),(-)-四氢巴马汀碱(2),(-)-四氢表小檗碱(3)和(-)-四氢伪巴马汀碱(4)均是从延胡索和千金藤属植物中分离出来的1,是天然四氢原小檗碱类生物碱家族成员,如图1所示。从结构上看,四氢原小檗碱生物碱包含一个5,8,13,14-四氢-6H-二苯并[a,g]喹啉嗪四环体系,在C-14位置具有一个立体中心,在A环的C-2、C-3位置以及D环的C-9、C-10或C-10、C-11位置均具有含氧官能团。


这类生物碱具有多种药理活性,如:抗菌2、抗炎3、抗精神病4和镇痛活性5,而且其中一些化合物可作为a1A肾上腺素受体、多巴胺D2/D1受体及5-HT1A受体的高效、高选择性抑制剂,已引起人们广泛关注。因此,这类生物碱已被视为开发a1A肾上腺素受体、多巴胺D2/D1受体和5-HT1A受体新拮抗剂的先导化合物6。因此,专家们建立了该类生物碱衍生物及结构类似物的活性筛选程序,并全力投入临床试验4,6a,6b,7。


[图1. 四氢原小檗碱类生物碱的代表性实例]


由于该生物碱家族1-4独特的分子结构显示出具有良好的生物活性但自然资源含量低,因此作者对四氢原小檗碱类生物碱的不对称全合成产生了浓厚的兴趣。到目前为止,专家们已经开发出了多种方法来解决四氢原小檗碱1-4的不对称全合成(方案1)8。这些工作包括:

(i)Schore通过手性Meyers'甲脒辅助基诱导取代和硅酰定向Pictet-Spengler环化实现1-3的合成(总收率高达51%,55-60% ee)8a。

(ii)Enders以3,4-二甲氧基苯甲醛为原料采用具有RAMP导向的1,2-加成/环化七步合成化合物2(总收率17%,89%ee)8b。

(iii)由Mastranzo课题组开发的两条高度对映选择性路线,包括亚砜基定向加成/环化和亚砜基诱导的Pictet-Spengler反应,分别通过使用芳基取代亚砜和芳基亚砜酰亚胺作为底物获得1-2(总收率高达30%)和4(总收率52%)8c,8d。

(iv)Davis研究的不对称全合成4(总收率18%)依赖于手性亚砜基辅助基诱导的加成/环化反应8e。

(v)Doye利用环亚胺的Noyori不对称转移氢化反应(ATH)合成了4(总收率55%,ee 93%)8f。

(vi)Tong通过不对称Redox-A3反应(总收率高达4%,ee值为88-97%)和基于对映体Noyori催化不对称转移氢化(ATH)(总收率高达12%,ee为77-99%)实现了1-4的两种催化合成方法8g。


虽然这些研究取得了很大进展,但仍有提高合成效率的空间,例如控制获得更高的对映选择性和寻找更有效的方法来建立四个核心环。在本文中,作者报道了一条不对称全合成通用策略来合成四氢原小檗碱类生物碱化合物,包括(-)-四氢小檗碱(1),(-)-四氢巴马汀碱(2),(-)-四氢表小檗碱(3)和(-)-四氢伪巴马汀碱(4)。

[方案1. 以前的不对称合成1-4路线]


复旦大学化学系陈芬儿院士课题组研究发表了一条不对称全合成四氢原小檗碱类生物碱((-)-四氢小檗碱,(-)-四氢巴马汀碱,(-)-四氢表小檗碱和(-)-四氢伪巴马汀碱)的简明路线。文章发表在J. Org. Chem. 2021, 86, 8143?8153(https://doi.org/10.1021/acs.joc.1c00602)。

文章实现了以上四种四氢原小檗碱类化合物的全合成,该路线由市售二取代苯乙胺和二取代苯甲醛为起始原料,经以下步骤实现:

第一步:通过全连续流技术实现了仲胺盐酸盐的高效和可持续合成;

第二步:本文开发了Pictet-Spengler反应/Friedel-Crafts羟基烷基化/脱水级联反应,用于构建二氢原小檗碱的四元环核心结构(ABCD环);

最后一步:进行铱金属催化的对映选择性氢化反应,用于在四氢原小檗碱类生物碱的C-14位置引入所需的立体化学结构。

本项研究大大加快了整个四氢原小檗碱类生物碱家族以及其结构多样性的非天然类似物的不对称合成。


【实验分析】

四氢原小檗碱生物碱1-4的逆合成分析如方案2所示。由于过渡金属催化烯胺的对映选择性氢化这一新兴领域,可作为不对称合成中构建手性环叔胺的有力工具9。在这些四氢原小檗碱天然产物的C环上的C-14位置上具有一个立体手性中心,1-4可通过最后铱金属催化的环烯胺对映选择性氢化反应在二氢小檗碱5中进行建立。二氢原小檗碱5四环母核的环化可尝试通过仲胺盐酸盐6和乙二醛10进行Pictet-Spengler/Friedel-Crafts羟基烷基化/脱水级联反应实现10,该问题有待本文解决。所需的盐酸胺6可在连续流动条件下通过三个步骤由简单的市售二取代苯乙基胺7和二取代苯甲醛8进行获得11。


方案2. 1-4的逆合成分析


本文的合成从相应的市售二取代苯乙胺7a-7b和二取代苯甲醛8a-8c在连续流动中完全连续流动合成仲胺盐酸盐化合物6a-6d开始(方案3)。如方案3所示,通过T型混合器将7a-7b的甲醇溶液与8a-8c混合后泵入MF-200微通道固定床反应器(威尼斯正规官网-澳门威尼斯所有网站),该反应器填充有4A MS粉末(2 ml内部体积),在室温和7 bar背压的条件下,在5分钟的停留时间后,分别得到了亚胺9a-9d。


将反应器流出物与H2一起进入另一个含有10%Pd(OH)2/C的固定床反应器进行催化加氢反应,该反应器由SiO2(5 ml内体积)在60℃和20 bar背压条件下进行分散,停留时间为5 min,得到相应的仲胺10a-10b。将反应液与0.2 M盐酸甲醇溶液混合,并在室温下将其引入PTFE反应器盘管(5 ml,内径0.8 mm),停留时间为5 min,以高达90-94%的总收率获得所需的仲胺盐酸盐化合物6a-6d。

[方案3. 仲胺盐酸盐的全连续流动合成6a?6d]

在拥有足够量的构建模块6a-6d的情况下,本文尝试研究Pictet-Spengler反应/Friedel-Crafts羟基烷基化/脱水级联反应,以获得二氢原小檗碱5a-5b。目前还没有研究报道通过这种新的级联反应使用仲胺衍生物和乙二醛合成二氢原小檗碱的实例(表1)。首先,本文在60℃和无水AlCl3存在的条件下,将6a和过量乙二醛混合在二氯甲烷(DCM)中反应。不幸的是,该级联反应只产生了微量的产物5a(条目1)。再尝试其他酸作为添加剂,如TfOH和98%的HCOOH,通过1HNMR分析,也仅产生了微量的产物5a,并且在后处理时未观察到任何产物的出现(条目2-3)。


如果在相同条件下使用TFA代替AlCl3、TfOH和98%HCOOH,反应可生成少量5a(产率10%,条目4)。当单独使用过量98%HCOOH作为溶剂时,对5a的收率没有进一步提高(条目5)。当反应温度增加到80℃时,5a的产率在表1条目6所示的条件下提高到了30%。另外,6a与2.0当量的硼酸在80℃温度下的98%HCOOH中反应12小时时,最终以50%的产率生成5a(条目7)。当进一步添加2.0当量的硼酸和3.5当量的NaCl作为添加剂时,98%HCOOH作为溶剂,反应温度80oC,反应时间12h,该条件下可以71%分离产率收获所需产物5a(条目8),该条件为反应的最适条件。在最佳反应条件下,该级联反应还应用于其他三种仲胺盐酸盐取代物6b-6d,从而相应的得到二氢原小檗碱衍生物5b-5d(条目9-11)。

表1. 不同条件下二氢原小檗碱5a?5d的合成


如前文所述,这项工作最具挑战性的部分是不对称合成四氢原小檗碱类生物碱分子,如何在C-14位置构建立体中心。5a-5d通过铱金属催化的对映选择性氢化就是一种建立这种C-14手性中心的有效可行的策略,进而完成了四氢小檗碱,四氢巴马汀碱,四氢表小檗碱和四氢伪巴马汀碱(1-4)的不对称全合成。首先,本文基于最近报道的通过铱金属催化不对称亚胺氢化/内酰胺化级联反应全合成(?)-20-反式-长春胺和(?)-20-反式-象牙酮宁的反应条件,对二氢小檗碱5a进行铱金属催化对映选择性氢化反应条件进行筛选,以评估手性配体L1-L7(表2)12,13。


在室温80 atm H2的条件下,使用碘化钾作为添加剂,在甲苯/乙酸(v:v=9:1)溶剂中,由0.5 mol%的[Ir(COD)Cl]2和2.0 mol%(R)-MONOPHOS配体L1原位生成的1.0 mol%Ir/配体L1络合物催化5a加氢,反应在3天内完成,但产物为(R)-5a具有与天然产物四氢小檗碱(1)相反的构型,具有较高的产率和中等的对映选择性(91%,-46%ee,条目1)。而在配体L2-L6(条目2-6)的条件下,几乎没有观察到对映选择性。所以接下来的研究集中在二茂铁基配体L7上,实验证明该类配体是催化加氢的最优配体,获得产品的产率为94%,ee为82%(条目7)。当用I2、TBAI或LiI替代KI作为添加剂时,可以显著提高四氢小檗碱(1)(条目8-10)的对映选择性水平。其中KBr的效果最好(92%,96%ee,条目11)。


为了进一步探讨溶剂在加氢反应中的促进作用,作者筛选了几种溶剂体系。然而,当使用MeOH/AcOH(9:1)时,获得了中等的对映选择性(48%ee)(条目12)。三氟乙醇/AcOH(9:1)混合溶剂系统尽管产率较高,但在对映选择性方面效果不佳。令人高兴的是,EtOAc/AcOH(9:1)和DMF/AcOH(9:1)在产率和对映体比率方面表现出非常好的性能(分别为87%、94%ee和88%、94%ee,条目14-15)。但DCM/AcOH的比例为9:1时提供了最佳的结果,即得到最佳的产率和最高的对映选择性(93%,99%ee,条目16)。


此外,使用0.1%的铱金属催化剂进行了5a的克级反应,并以92%的产率和98%的ee(条目17)获得了所需产物四氢小檗碱(1),表明铱金属催化氢化是可靠和实用的。接下来,本文优化的氢化条件扩展应用到了合成其他二氢原小檗碱5b-5d,最终以优异的产率和对映选择性完成了相应的四氢原小檗碱生物碱四氢巴马汀碱(2),四氢表小檗碱(3)和四氢伪巴马汀碱(4)的全合成(分别为95%,97%ee;90%,92%ee;91%,91%ee。条目18-20)。合成(–)-1-(–)-4的1HNMR、13CNMR、FT-IR和比旋度分别与原始相应的分离天然产物的记录相匹配(更多详情见附录)14。


表2. 通过Ir催化的对映选择性氢化5a?5d完成1-4的全合成



【结论】

1、从二取代苯乙胺7和二取代苯甲醛8开始,四氢原小檗碱生物碱(1-4)的全合成分三步完成。该合成的关键步骤是通过Pictet-Spengler反应/Friedel-Crafts羟基烷基化/脱水的级联环化和铱金属催化的不对称氢化反应。

2、 这项工作证明了Pictet-Spengler反应/Friedel-Crafts羟基烷基化/脱水级联环化反应可高效构建二氢原小檗碱生物碱的四元母核,以及铱金属催化烯胺的对映选择性氢化可简洁地引入C-14位的绝对立体构型。

3、本文的合成策略可以适用于其他相关的四氢原小檗碱类生物碱和更多相关的非天然类似物的不对称结构的构建。

4、 作者所在的复旦大学陈芬儿院士课题组目前正在进一步研究该统一策略对其他生物活性的生物碱家族及其衍生物的适用性,研究工作将在不久后发表。


【原文】

The Journal of Organic Chemistry 2021, 86, 8143?8153

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.joc.1c00602



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