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【河北工业大学案例】荷兰Chemtrix微反应器中邻氯甲苯催化氧化制备邻氯苯甲醛 2021-10-20


实验背景

邻氯苯甲醛(OCBD)是合成药物、染料和农药的重要中间体。它的的合成方法包括:邻氯苯氯的水解、邻氯甲苯(OCT)的电化学氧化及过氧化氢或氧分子对OCT的直接氧化等。最近有报道称,在CdS-ZnS光催化剂上,以K2S2O8为氧化剂,当存在过量聚甲基氢硅氧烷或分子氧时,OCT也可以发生催化氧化,从而得生成OCBD。然而迄今为止,工业上主要是通过OCT的侧链氯化反应生成邻氯苯氯,再经过水解步骤来制备OCBD。这样的工艺通常过程复杂且造成环境污染。相比之下,分子氧氧化剂具有廉价易得、环境友好及原子经济性高等优点,所以被认为是一种更优的选择。


近几十年来,已有很多研究尝试在多种催化剂上对取代甲苯进行直接有氧氧化来制备苯甲醛和苯甲酸。其中,MC催化剂(由Mid-Century公司发现的Co、Mn和Br化合物的组合)已成功被应用于工业间歇反应器中苯甲酸和苯甲醛的生产。但是间歇反应器中该氧化反应存在爆炸的风险。同时,由于氯苯甲醛容易发生进一步氧化而变成酸,所以很难实现氯苯甲醛的高选择性。相比之下,连续流微通道反应器彻底克服了间歇反应器的这些安全及工艺问题,可以最大限度地降低安全风险。同时它允许使用高温和高压条件,从而可以提高氧化效率。近年来,微通道反应器技术在化学领域取得了长足的发展。与传统间歇反应器相比,连续流微通道反应器具有“比表面积大、传热/传质效率高、可操作性强、安全性高、副产物少”的优点,而且可对反应条件进行精细控制。


迄今为止,微通道反应器已成功应用于各种有机反应,如:醇醛缩合、迈克尔加成、有机金属试剂的亲核加成、Wittig反应、Suzuki-Miyaura偶联、Diels-Alder加成、羰基化合物的Wolff-Kishner还原及各种底物的有氧氧化反应。其中,Stabl等人采用微反应器对醇和醛进行有氧氧化反应,取得了良好的效果。此外,Gemets等人也报道了许多连续流微反应中有氧氧化的成功案例。基于上述研究现状,河北工业大学张月成老师课题组在Chemtrix B.V.公司Protrix型微通道反应器中,以掺有少量水的乙酸为反应介质,采用MC催化体系对OCT进行选择性有氧氧化。考察了催化剂体系组成、氧/OCT摩尔比、反应温度和压力、停留时间等条件的影响。最终得到了OCT有氧氧化制备OCBD的最佳工艺条件。文章发表在Org. Process Res. Dev. 2020, 24, 2034?2042 (DOI: 10.1021/acs.oprd.0c00135)


实验部分

2.1 试剂和仪器

分析级邻氯甲苯、四水乙酸钴(Co(OAc)2?4H2O)、四水乙酸锰(Mn(OAc)2?4 H2O)、溴化钾(KBr)、冰醋酸和工业级纯氧为采购所得,且为直接使用。蒸馏水为实验室自制。在Chemtrix B.V.公司Protrix型碳化硅微通道反应器中进行氧化反应。该反应器连接Bronkhorst公司的气体质量流量计和控制器。采用安捷伦1260 Infinity高效液相色谱仪(装有shimp -pack VP-ODS Ce色谱柱)对反应混合物进行分析。


2.2 分子氧氧化OCT

将一定量的Co(OAc)2·4H2O、Mn(OAc)2·4H2O和KBr溶解于冰醋酸与水的特定比例混合容剂。再加入一定量的OCT,搅拌至透明均匀。在特定的温度和压力下,将配合好的反应溶液由10 mL进料泵送入微反应器。然后与气体质量流量控制器控制进入的氧进行混合。

氧气量可由理想气体定律(式1)求得:

式中,P为反应压力(Pa),T为室温(K),V为气体质量流量控制器记录的气体体积(m3), R为通用气体常数(8.314 J/mol?K)。反应结束后,采用高效液相色谱技术对工艺流程进行研究,采用外标法进行定量分析。

OCT的转化率及对OCBD和邻氯苯甲酸(OCBA)的选择率(mol %)计算公式如下:

其中nOCT,initial和nOCT,converted分别为OCT的初始和转换量(moles)。而nOCBD和nOCBA分别是OCBD和OCBA的生成量(moles)。


【 结果与讨论】

3.1 KBr用量的影响


反应条件:0.158 mol OCT;0.15 mol % Co(OAc)2?4H2O;0.15 mol % Mn(OAc)2?4H2O;47.3 mL乙酸;1.65 wt %水;液体流速= 0.5 mL/min;氧流量= 58 mL/min;停留时间= 9.4 s;反应压力= 0.8 MPa;反应温度= 423 K。


总的来说,MC催化剂的催化活性和选择性随Br/(Co+Mn)摩尔比的变化而变化。溴离子作为电子转移引发剂和自由基引发剂,有助于缩短诱导时间,提高氧化速率,是影响反应的关键因素。所以首先研究了溴化钾用量的影响。Co/Mn/Br的摩尔比为0.3/0.3/1。如图1所示,当溴化钾用量从0.05mol%增加到0.35mol%时,OCT的转化率从1.9%增加到了9.5%,OCBA的选择性从8.9%增加到了28.6%。然而,OCBD的选择性从84.2%下降到67.4%。


当溴化钾用量介于0.35-0.5 mol%之间时,OCT的转化率有所降低,OCBD和OCBA的选择性变化不大。当采用0.5 mol%溴化钾时,OCT的转化率最高可达11.6%,OCBD和OCBA的选择性分别为65.5%和30.1%,OCBD的收率最高可达7.6%。基于此实验结果,后续实验均使用0.5 mol%的溴化钾。


3.2 催化剂用量的影响

首先进行了空白实验,包括纯Co(OAc)2·4H2O、纯Mn(OAc)2·4H2O、Co(OAc)2·4H2O加KBr以及Mn(OAc)2·4H2O加KBr的四种催化体系。如表S1-S4所示,这四种空白实验的OCT转换率都非常低。这表明该催化剂体系中的三个组分均不可或缺。

反应条件:0.158 mol OCT;47.3 mL乙酸;1.65 wt %水;Co/Mn/Br摩尔比= 0.3/0.3/1;液体流速= 0.5 mL/min;氧通量= 58 mL/min;停留时间= 9.4 s;反应压力= 0.8 MPa;反应温度= 423 K。


然后研究了催化剂用量(0.64-0.96 mol %)对OCT氧化反应的影响。Co/Mn/Br的摩尔比为0.3/0.3/1。如图2所示,当催化剂负载量从0.64 mol %增加到0.96 mol %时,OCT的转化率从10.7%增加到了14.4%。同时,OCBD的选择性有所降低,而OCBA选择性有所增加。这说明OCBD发生了进一步氧化,形成了OCBA。为了保证OCBD的选择性,选择负载量为0.88 mol %的催化剂。OCT的转化率为12.9%,OCBD和OCBA的选择性分别为64.3%和31.8%。


3.3 氧/底物摩尔比的影响

然后研究了氧/底物摩尔比(O/S)的影响。该实验的单位时间内氧通量和反应溶液中底物的浓度保持不变。改变投料比就改变了单位时间内的投料量,从而改变了O/S。如图3所示, OCT的转化率和OCBA的选择性都随O/S的增加而提升,而OCBD的选择性则有所降低。当O/S为1:1时,OCT的转化率仅为3.9%,而OCBD的选择性高达82.7%。当O/S增加到13.8:1时,OCT的转化率和OCBA的选择性分别达到15.8%和39.9%,而OCBD的选择性下降到57.0%。

为了实现“单位时间内获得更多OCBD”的目标,他们确定了最佳的O/S为5.5:1。此时,OCT的转化率为10.5%,而OCBD和OCBA的选择率分别为72.4%和23.8%。


反应条件:0.88 mol %催化剂;Co/Mn/ Br摩尔比= 0.3/0.3/1;47.3 mL乙酸;1.65 wt %水;氧通量= 58 mL/min;停留时间= 9.4 s;反应压力=0.8 MPa;反应温度= 423 K。


3.4 反应温度的影响

由于OCT有氧氧化是一个自催化放热反应,因此反应温度的影响需要密切关注。图4显示了393-433K范围内温度对该反应的影响。可见,随着反应温度的升高,OCT的转化率和OCBA的选择性有所增加,而OCBD的选择性明显降低。

在393 K下,OCT的转化率仅为1.7%,但OCBD的选择性高达88.2%。当反应温度提高到433 K时,OCT的转化率提高为13.3%,而OCBD的选择性降低到了66.2%。经过综合考虑,确定最佳反应温度为423 K。此时,OCBD的收率可达到7.6%。

反应条件:0.158 mol OCT;0.88 mol %催化剂;Co/Mn/Br摩尔比= 0.3/0.3/1;47.3 mL乙酸;1.65 wt %水;液体流速= 1ml /min;氧通量=58 mL/min;停留时间= 9.4 s;反应压力= 0.8 MPa。


3.5 氧气压力的影响

OCT的氧化是气-液相反应,因此氧压力的提高能促进氧在液相中的溶解。而且加压可以改变微通道反应器中的液体流动状态,从而影响反应的收率和选择性。所以他们又考察了氧压力在0.3~1.0 MPa范围内对目标反应的影响。

如图5所示,OCT的转化率几乎保持在10%左右。在0.3-0.6 MPa的低氧压力范围内,OCBD和OCBA选择性的变化趋势有所不同。当氧压为0.6 MPa时,OCBD的选择性最高,OCBA的选择性最低,且二者均随着氧压的进一步升高而保持基本不变。

反应条件:0.158 mol oct;0.88 mol %催化剂;Co/Mn/Br摩尔比=0.3/0.3/1;47.3毫升ofacetic酸;1.65 wt %水;氧(或空气)通量=58 mL/min;氧/OCT摩尔比=5.5;停留时间=9.4 s;反应1温度= 423 K。


在0.3 MPa的压力下,用空气代替氧气作为氧化剂进行反应。如图5所示,在相同的反应条件下,其OCT的转化率仅为0.2%,远远小于10%。这主要是由于空气中的氧气浓度较低,从而使得液相中的氧气浓度也偏低。最终确定最佳的氧气压力为0.5 MPa。此时,OCBD的选择性达到71.8%,对应的收率为7.4%。


3.6 停留时间的影响

微通道反应器中的连续反应,反应物的停留时间也是关键影响因素。因此,最后考察了停留时间对反应的影响。如图6所示,OCT的转化率随着停留时间的延长而增加,OCBA的选择性也随之增加。而OCBD的选择性随停留时间的增加而降低。当停留时间大于9.4 s时,OCBD的选择性小于70%。

为了尽可能多地获得OCBD,作者将停留时间确定为9.4 s。此时,OCT的转化率达到10.3%,对OCBD和OCBA的选择性分别为71.8%和25.2%。

反应条件:0.158 mol oct;0.88 mol %催化剂;Co/Mn/Br摩尔比:0.3/0.3/1;47.3 mL乙酸;1.65 wt %水;

氧/OCT摩尔比= 5.5;反应压力= 0.5 MPa;反应温度= 423 K。


3.7  最优条件

基于上述实验研究结果,作者确定了微通道反应器中OCT有氧氧化合成OCBD的最佳反应条件为:乙酸/H2O混合溶剂(aq,1.65 wt%);0.88 mol%催化剂;Co/Mn/Br摩尔比为0.3:0.3:1;氧/OCT摩尔比为5.5:1;停留时间为9.4秒;反应温度为423 K;氧气压力为0.5 MPa。在此条件下,OCT的转化率为10.3%,OCBD的选择性为71.8%,相应的OCBD产率为7.4%。


正交实验 

为验证单因素优化结果的可靠性,他们进一步组织了正交试验。Co/Mn/Br摩尔比为0.3:0.3:1,反应压力为0.5 MPa。表1所示为四因素三水平(34)正交实验表。

图7显示了转化率和选择性与四个因素及水平的关系。很明显,这四个因素都随着水平值的增加而发生单调的增加或减少。其中,因素B和C随水平变化的幅度比较大。而且值得注意的是,因子C的转化率和选择性随着反应温度的升高而显著增加或降低。这导致表2中的R值最高。因此,可以认为对转化率和选择性影响最大的因素是反应温度。

表2为正交实验的综合平衡分析结果。可见,对于因子A,最高的OCT转化率出现在A3水平,最高OCBD选择率出现在A1水平。那么综合考虑,为了获得尽可能多的OCBD,最终选择为A2水平。同理,B2、C2和D2也分别是因素B、C和D的首选水平。

基于以上分析,该研究工作最终确定了微反应器中该反应的最佳工艺为A2B2C2D2,即: Co/Mn/Br摩尔比为0.3:0.3:1;催化剂总量为0.88mol%;反应温度为423K;氧/OCT摩尔比为5.5;反应压力为0.5MPa;停留时间为9.4s。可见,正交实验结果与单因素优化试验结果完全一致。


可行性实验】 

为了确定该工艺的实际可操作性,收集了最佳反应条件下的反应液(约1000mL),并尝试将其中的OCBD分离出来。首先,将收集的反应液在50℃-0.1Mpa下蒸馏,以除去乙酸和水;然后升温至80℃以除去OCT;再将残余物料在90℃-0.1MPa下蒸馏,即得到了OCBD粗产物。最后,将该粗产物转移到小烧瓶中再次蒸馏,即得到了纯度为98.5%的OCBD。收率为70%。


表3将该工作的结果与相关文献进行了比较。虽然该论文报道的OCBD收率微微低于文献报道的间歇反应器中固体催化剂(Co,Mn)2O4及KBr催化的OCBD收率,但是连续流微反应器成功避免了间歇反应器中的安全隐患。因此,从OCT转化率和OCBD选择性及过程安全性的角度综合来看,可以认为该论文研究结果优于其他催化剂体系。

最后,将前面得到的最优条件应用于多种其它底物的有氧氧化反应,以制备相应的醛。结果如表4所示。与OCT相比,甲苯和4-叔丁基甲苯的氧化转化率较高,但醛的选择性较低。这主要是由于甲苯和4-叔丁基甲苯的电负性比OCT强(表4,第1-2条)。当以OCT、对氯甲苯和间氯甲苯为底物时,反应结果也十分类似。醛类产物的选择性在70%-72%范围内(表4,第3-5条)。2-甲基吡啶氧化的转化率和醛选择性均低于OCT。这表明该催化体系和最佳条件与甲基杂环芳烃不太相容(表4,第6条)。

结论

总之,该工作以乙酸掺少量水为溶剂,以Co(OAc)2/Mn(OAc)2/KBr为催化剂体系,在微通道反应器中进行OCT选择性有氧氧化来制备OCBD;考察了催化剂负载量、催化剂组成、氧/OCT摩尔比、反应温度、反应压力和停留时间等因素对反应的影响,确定了最佳反应条件。而且结果显示,维持OCT的低转化率对高选择性靶向制备OCBD至关重要。在最佳反应条件下,OCT转化率为10.3%,OCBD的选择性达到71.8%。


原文:

Catalytic Oxidation of o-Chlorotoluene with Oxygen to o-Chlorobenzaldehyde in a Microchannel Reactor. Organic Process Research & Development[J]. 2020, 24(10): 2034-2042


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公司与复旦大学、南京大学、中山大学、华东理工大学、南京工业大学、浙江工业大学、河北工业大学等高校研究机构合作成立微通道连续流化学联合实验室,致力于推动连续流工艺在有机合成、精细化工、制药行业、能源材料、食品饮料等领域的应用,合作实验室可以为客户的传统间歇釜式工艺在连续流工艺上的转变提供工艺验证、连续流工艺开发工作,促进制药及精细化工企业由传统间歇工艺向绿色、安全、快速、经济的连续工艺转变。


公司与荷兰Chemtrix B.V.在浙江台州、江苏南京合作组建了连续流微通道工业化应用技术中心(以下简称“工业化技术中心”),旨在打造集连续流微通道工艺开发、中试试验、工业化验证、技术交流于一体的综合性连续流微通道应用技术服务中心,以为广大生物医药企业、化工类企业提供专业、完善的智能化连续流工艺整套系统解决方案及一流的技术服务方案。


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